[מקור התמונה: Photo by Gustavo Fring from Pexels]
המחבר (ראו תמונה משמאל), רועי צזנה, הוא דוקטור לננו-טכנולוגיה; עמית בסדנת יובל נאמן למדע, טכנולוגיה וביטחון באוניברסיטת תל אביב, ומרצה בפקולטה להנדסה ביו-רפואית בטכניון.
בוגר קורס המנהלים של אוניברסיטת הסינגולריות ומחבר הספר המדריך לעתיד.
[התמונה משמאל: מאלבום התמונות הפרטי של המחבר]
האתרים של ד"ר רועי צזנה
[בתמונה: העניין הקטן של ההזדקנות... מקור התמונה: Photo by Tristan Le from Pexels]
הסיפור של היום מעניין במיוחד מכיוון שהוא נוגע בבעיה שתקפה עבור כולנו: העניין הקטן של ההזדקנות
תיאוריות רבות הוצעו בעבר – ועדיין מוצעות – כדרך להסביר את תופעת ההזדקנות. בשנים האחרונות התווספה אליהן תיאוריה חדשה שמסבירה את ההזדקנות. לכאורה, אין בכך שום דבר חדש, אלא שממש בשבוע האחרון התפרסם מחקר מרתק שהדגים לראשונה כיצד ניתן להסב אחורנית את ההזדקנות ברקמות שעברו טיפול מתאים.
אבל לפני שנגיע למחקר, צריך להבין קודם את הבסיס הביולוגי לתיאוריית ההזדקנות האפיגנטית.
השעונים האפיגנטיים
בשנת 2013 זעזע פרופ' סטיב הורוואת' (Steve Horvath) את עולם חקר ההזדקנות. כאן אני צריך להוסיף גילוי נאות: סטיב הוא חבר עמו זכיתי לעבוד בשנתיים האחרונות, והוא שילוב נהדר של ידידותיות וביקורתיות שאינה-מתפשרת. במילים אחרות, הוא המדען האידיאלי, שמקבל ואף מזמין ביקורת, ומשתמש בה כדי למצוא דרכים לחזק את המחקרים שלו.
הורוואת' גילה סוג חדש של שעוני הזדקנות, שהיו מדויקים יותר מכל שעון שהיה קיים עד אותו הזמן. שני שעוני ההזדקנות הרלוונטיים ביותר שלו מכונים "שעון הוורוואת'" ו- GrimAge, והם יכולים לקבוע את 'הגיל הביולוגי' של כל אדם.
[לכתבה המלאה באתר: longevity technology, לחצו כאן]
אבל, תשאלו עכשיו, מה המשמעות של "הגיל הביולוגי"?
כל אחד מאיתנו יודע בן כמה הוא, לפי תאריך הלידה שרשום בתעודת הזהות. אלא שכולנו מכירים בני שמונים בריאים שאינם סובלים מאף מחלת זקנה, ולצידם קיימים גם אלו שכבר בגיל שישים החלו לסבול ממחלות זקנה כאלצהיימר, פרקינסון, סרטן, טרשת עורקים ועוד. לכל אחד מאלו יש 'גיל ביולוגי' שונה. בני השמונים הבריאים, למשל, עשויים להיות בעלי גיל ביולוגי שנמוך יותר בעשרים שנים מגילם הכרונולוגי – כלומר, זה הנמדד לפי מעבר הזמן בלבד. ובני השישים החולים עשויים להיות בעלי גיל ביולוגי גבוה יותר, בעשר או אפילו עשרים שנים.
הבעיה היא שעד שהורוואת' זיהה את השעונים האפיגנטיים שלו, לא הייתה דרך טובה לאמוד את הגיל הביולוגי של בני-אדם. היו רעיונות שונים לדרכי מדידה, אבל אף אחד מהם לא היה באמת מוצלח. השעונים האפיגנטיים של הורוואת', לעומת זאת, יכולים לנבא את סיכוייו של אדם לפתח מחלות זקנה יותר טוב מכל שעון אחר שהתגלה עד היום – והם אפילו מוצלחים יותר מהסתמכות על הגיל הכרונולוגי של האדם.
השעון המוצלח ביותר של הורוואת', נכון להיום, הוא שעון ה- GrimAge שהודגם לראשונה ב- 2019. באמצעות שעון זה ניתן לחזות את הזמן עד המוות, הזמן עד למחלות עורקים לבביות, הזמן עד להתפתחות מקרה הסרטן הראשון, הזמן עד להיחלשות השרירים והתדלדלות מסת העצם, הידרדרות קוגניטיבית ואפילו מקושר לגיל הפסקת המחזור אצל נשים[1]. את כל אלו, כאמור, חוזה השעון באופן טוב יותר מהסתמכות על הגיל הכרונולוגי של האדם[2].
התגלית הרעישה את עולם חקר ההזדקנות, מכיוון שהיא סיפקה לראשונה שעונים מדויקים לקביעת הגיל הביולוגי של בני-אדם. ולא רק זאת, אלא שהווראת' המשיך והדגים שאותם שעונים פועלים גם בעכברים ובבעלי-חיים אחרים, ואפילו בקופים. במילים אחרות, מדובר במנגנון אוניברסלי לקביעת הגיל הביולוגי.
כל זה היה מרשים בפני עצמו, ופתח את הדרך להמצאות אינספור להאטת ולעצירת ההזדקנות, מכיוון שלראשונה היה בידינו שעון שקובע את הגיל הביולוגי. עד כה, כדי למצוא פתרון להזדקנות, חברות היו צריכות לבצע מחקרים באורך של עשרות שנים כדי לראות אם החומר המוצע אכן פועל. התוצאה הייתה שאף חברת תרופות לא ניסתה אפילו לבצע ניסויים ארוכים כל-כך. אבל השעונים של הורוואת' יכולים, תיאורטית, להראות כיצד משתנה הגיל הביולוגי של אנשים בעקבות התערבות כלשהי. למעשה, הם נותנים בידינו לראשונה דרך לאמוד את מידת ההצלחה של תרופות שעשויות להאט את ההזדקנות, באמצעות ניסויים שיארכו פחות משנה. ואכן, מחקרים מהשנים האחרונות הראו שניתן להשפיע על הגיל הביולוגי בבני-אדם ולהנמיכו בשנתיים בערך באמצעות שיקום פעולת מערכת החיסון[3].
[התמונה המקורית היא תמונה חופשית לשימוש ברמה CC BY 2.0, שהועלתה על ידי Pixabay לאתר fexels]
כל זה טוב ויפה, אבל אז העלו הורוואת' ואחרים שאלה נוספת: האם ייתכן שהשעונים שחשף אינם רק מעידים על הגיל הביולוגי, אלא הם עצמם אחראים להזדקנות? האם אפשר לשקם את הגוף באמצעות השפעה ישירה על השעונים עצמם?
המחקר שאני רוצה לסקר כיום מראה שהתשובה עשויה להיות חיובית. אם תוצאותיו יאומתו גם בבני-אדם, הרי שהוא יפתח את הדרך לשיקום רקמות שהזדקנו, וכך יהווה סוג של מעיין נעורים שכולנו נוכל ליהנות ממנו. אבל כדי להסביר את המחקר ואת תוצאותיו, אני צריך קודם לצלול לתוך הביולוגיה שמסבירה איך השעונים של הורוואת' עובדים.
למי צלצלו השעונים
שמם המלא של השעונים של הוורוואת' הוא "שעון אפיגנטי המבוסס על מתילציית דנ"א". אני יודע, שם מפחיד, אבל ההסבר אינו באמת מורכב כל-כך.
אנחנו יודעים שהדנ"א נמצא כמעט בכל תא בגוף, ומספק לתא את ההוראות שהוא צריך כדי להמשיך לתפקד. אפשר לחשוב על הדנ"א כמו על ספר, שכל עמוד בו הוא גן. וכל גן, או עמוד, כזה מכיל הנחיות לבניית חלבונים שעושים חלק גדול מהפעולות בתא.
בהנדסה גנטית, חוקרים משתמשים במספריים זעירות (לא באמת, אבל תרשו לי להיות פואטי כאן) כדי לחתוך עמודים שלמים מהספר ולהחליפם בעמודים חדשים. או אפילו לחתוך החוצה מילה אחת מתוך העמוד ולהחליפה במילה אחרת. אבל כשהתא עצמו רוצה לכבות גנים מסוימים לאורך זמן, הוא משתמש בשיטה אחרת: הוא מבצע עליהם מתילציה.
מה זה אומר? פשוט: חלבונים מסוימים מדביקים קבוצת אטומים שמכונה "מתיל" לדנ"א באותו אזור. ואז קורה דבר מופלא: גדיל הדנ"א באותו אזור מתקרזל ומתקפל כך שהגנים שם אינם יכולים יותר להשפיע על הפעולות בתא. אם נדבוק במטאפורת הספר, הרי שהתא בעצם מדביק כמה דפים זה לזה, כך שלא ניתן לקרוא את ההוראות שבהם.
התהליך הזה – של הדבקת עמודים זה לזה בדנ"א – הוא המסביר מדוע תאי גזע עובריים הופכים לתאים מתמחים יותר, כמו תאי שריר ותאי עצב. תאי גזע עובריים מתחילים את חייהם עם מינימום של מתילציה, ורק כשהתא 'מכבה' גנים מסוימים, הם מסוגלים להתבגר ולהפוך לתאים מהם נבנה הגוף. שינויים כאלו במבנה הדנ"א מכונים "שינויים אפיגנטיים".
[בתמונה: למי צלצלו השעונים? יצירת ה- GIF פורסמה באתר tenor. שם היוצר: אינו מוזכר]
השעונים האפיגנטיים של הורוואת' בוחנים, למעשה, את מידת המתילציה של הדנ"א באזורים מסוימים. מסיבה שאינה ברורה עדיין לגמרי, מסתבר שרמות מתילציה שונות יכולות לשקף את הגיל הביולוגי.
ועכשיו נחזור לשאלה המקורית, אבל בצורה מפורטת יותר: האם אפשר להשפיע ישירות על מידת המתילציה של הדנ"א – בעצם, לנתק את העמודים המודבקים כך שהתא יוכל לקרוא אותם שוב – וכך להצעיר את התאים, ובהתאם גם את כל הגוף?
המחקר החדש מרמז שזה אכן המצב.
הסבת השעונים אחורנית בזמן
המחקר החדש התפרסם בנייצ'ר – אחד המגזינים המדעיים היוקרתיים ביותר. החוקרים שמאחוריו, שהורוואת' הוא אחד מהם, רצו להשפיע על רמת המתילציה בתאים באופן מלאכותי. הם קיוו שבדרך זו, הם יוכלו לגרום לתאים להפוך לצעירים יותר. הם ניסו במכוון לבצע שינוי מזערי, שלא יהפוך בחזרה לתאי גזע עובריים – דבר שהיה גורם לכל תאי הגוף להיפרד זה מזה.
התוצאה, נספר כבר עכשיו, הייתה משמעותית מספיק כדי שהחוקרים יצהירו בביטחון במאמר כי –
"הראנו כאן שאפשרי להסב אחורנית בבטחה את הגיל ברקמה מורכבת, ולשקם את הפעילות הביולוגית שלה באורגניזמים חיים."[4]
[בתמונה: האם ניתן להסב לאחור? יצירת ה- GIF פורסמה באתר tenor. שם היוצר: Gortdort]
אבל איך הם עשו את זה?
החוקרים יצרו וירוס שהחדיר לתאי העצבים של עכברים קשישים (בני עשרים חודשים) גורמים מסוימים שמשפיעים על רמת המתילציה בתאים. הם התמקדו בתאי העצבים מאחר וכמעט כל בעלי-החיים המוכרים לנו חווים התדרדרות ביכולת השיקום של תאי העצב שלהם עם הגיל. יותר ספציפית, הם בחרו לנסות ולשקם את העצבים האופטיים, המעבירים מידע מהעיניים למוח. בעכברים שנבדקו, אותם עצבים סבלו מפגיעה קשה… עד שעברו את התהליך שהפחית את רמת המתילציה בתאים. לאחר מכן הם החלו להתחדש במהירות לאורך מספר שבועות, בדומה ליכולת ההחלמה המהירה המאפיינת כל בעל-חיים צעיר.
כדי להבהיר את משמעות התגלית: כיום לא קיים שום טיפול שמסוגל לגרום להתחדשות מהירה של תאי העצב לאחר תאונה. החוקרים הדגימו בדיוק את ההישג הזה בעכברים קשישים, רק באמצעות משחק ברמת המתילציה בתאיהם.
ובכן, טוב ויפה: הצלחנו לשקם לפחות רקמה אחת בעכברים. אבל, האם הטיפול עובד גם בבני-אדם?
אין לנו עדיין תשובה ברורה לכך, וגם לא תהיה עד שייערכו המחקרים הקליניים הרלוונטיים. אבל החוקרים ביצעו ניסויים במעבדה על תאי עצב אנושיים וגילו שכן – אותם גורמים שהצליחו להפחית את המתילציה בתאי העכבר, מביאים לאותה תוצאה גם בתאי עצבים אנושיים בצלחת הפטרי, לאחר שאלו ספגו פגיעה קשה.
אבל החוקרים לא עצרו רק בחידוש עצבי הראייה. הם רצו לבחון האם אותו טיפול עוזר גם להתמודדות עם גלאוקומה – הסיבה המובילה בעולם לעיוורון בקשישים. הם ביצעו את אותו טיפול בעיניהם של עכברים קשישים, והצליחו בדרך זו לשקם מחצית מחדות הראייה של העכברים שאבדה בשל הגלאוקומה. למעשה, החוקרים הצליחו לשקם אפילו את חדות הראייה של עכברים בני 12 חודשים באותה דרך בדיוק.
כך שכן, החוקרים באמת הראו שהם יכולים "להסב אחורנית בבטחה את הגיל ברקמה מורכבת, ולשקם את הפעילות הביולוגית שלה באורגניזמים חיים."
לאן ממשיכים מכאן?
המשמעות החשובה ביותר של המחקר החדש היא שהוא מספק תמיכה משמעותית לכך שהשעונים של הורוואת' אינם רק משקפים את תהליך ההזדקנות, אלא הם גורמים לו באופן ישיר. אם זה המצב, הרי שאפשר להצעיר גם תאים ברקמות שונות באופנים פשוטים יחסית… לפחות ברמה הקונספטואלית. ברמה הטכנית נדרש עוד מחקר רב – מהסוג שאורך שנים ארוכות – כדי לפתח את הכלים שיוכלו להשפיע בבטחה על רמת המתילציה בתאים אנושיים.
אם נגלה שאותו טיפול משפיע גם על בני-אדם ומשקם את רקמותיהם הזקנות, הרי שזו תהיה תחילתה של מהפכה עצומה: דרך לעזור לגוף להדוף מעליו את נזקי ההזדקנות ולהאריך את משך החיים באופן משמעותי. לכל הפחות, היפוך כזה של הגיל הביולוגי יאריך מאד את הזמן עד להתפתחות חלק ממחלות ההזדקנות שהורסות את איכות החיים של קשישים.
אלא שגם אם יתגלה שכל זה אינו אלא עורבא פרח, עדיין אנו יודעים דבר אחד: שעוניו של הורוואת' עובדים ונבחנו ואומתו כבר בעשרות מחקרים שונים. המשמעות היא שלראשונה יש לנו דרך טובה לאמוד את השפעותיהם של טיפולים מכל הסוגים על הגיל הביולוגי. עד עתה ניסינו לפתח טיפולים לעצירת ההזדקנות מבלי שנוכל באמת לדעת האם הם עובדים. היינו כמו שחקני כדורסל שמנסים לשפר את יכולותיהם לקלוע לסל, מבלי שידעו האם הכדור שזרקו הצליח לפגוע בסל. אין פלא שהטיפולים עד כה לא הראו הצלחה יתירה בבני-אדם.
עכשיו יש לנו סוף-סוף דרך להבין איזה טיפולים 'פוגעים בסל'. אנחנו יכולים לדעת איזה טיפולים משפיעים על הגיל הביולוגי ולשכלל ולייעל אותם עוד ועוד, בניסיון להאט, לעצור, ואולי אפילו להפך את תהליך ההזדקנות.
את תוצאותיה של ההתפתחות הזו לא נראה בחמש השנים הקרובות, ואולי גם לא בעשור הנוכחי. אבל אם אתם מתחת לגיל שישים, כנראה שיש לכם זמן. אפשר לקוות שהטיפולים היעילים יותר שיפותחו באמצעות בחינת השעונים של הורוואת' לא רק יאטו את תהליך ההזדקנות אלא – כפי שהמחקר החדש הדגים – יהפכו אותו ויצעירו ממש את המטופלים.
אז גם אם אתם קשישים ממש – שווה להישאר בחיים עוד עשור או שניים. לראשונה בהיסטוריה של האנושות, יש סיכוי ממשי שכשתגיעו לסוף אותה תקופה, תהיו צעירים יותר מכפי שהתחלתם אותה.
[תמונה חופשית - CC0 Creative Commons - שעוצבה והועלתה על ידי AdinaVoicu לאתר Pixabay]
בהצלחה!
מקורות והעשרה
[1] https://academic.oup.com/biomedgerontology/advance-article-abstract/doi/10.1093/gerona/glaa286/5992253
[2] https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30669119/
[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13028
